Rozporządzenie 847/2000 ustanawiające przepisy w celu spełnienia kryteriów oznaczania produktów leczniczych jako sierocych produktów leczniczych oraz definicje pojęć "podobnego produktu leczniczego" i "wyższości klinicznej"

ROZPORZĄDZENIE KOMISJI (WE) NR 847/2000

z dnia 27 kwietnia 2000 r.

ustanawiające przepisy w celu spełnienia kryteriów oznaczania produktów leczniczych jako sierocych produktów leczniczych oraz definicje pojęć "podobnego produktu leczniczego" i "wyższości klinicznej"

KOMISJA WSPÓLNOT EUROPEJSKICH,

uwzględniając Traktat ustanawiający Wspólnotę Europejską,

uwzględniając rozporządzenie (WE) nr 141/2000 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 16 grudnia 1999 r. w sprawie sierocych produktów leczniczych ¹ , w szczególności jego art. 3 i 8,

a także mając na uwadze, co następuje:

(1) Rozporządzenie (WE) nr 141/2000 wzywa Komisję do przyjęcia przepisów niezbędnych do wykonania art. 3 oraz do przyjęcia definicji "podobnego produktu leczniczego" i "wyższości klinicznej".

(2) W celu wykonania przepisów art. 3 dodatkowe informacje szczegółowe w sprawie czynników, które powinny być wzięte pod uwagę przy ustalaniu chorobowości, prawdopodobnej rentowności inwestycji oraz zadowalającego charakteru alternatywnych metod diagnozowania, zapobiegania i leczenia mogą być pomocne dla sponsorów oraz Komitetu ds. sierocych produktów leczniczych.

(3) Niniejsze informacje powinny być przedstawiane zgodnie z wytycznymi opracowanymi przez Komisję na podstawie art. 5 ust. 3 rozporządzenia (WE) nr 141/2000.

(4) Z uwagi na charakter danych produktów leczniczych oraz prawdopodobieństwo, że będą one stosowane do leczenia rzadkich stanów, nie jest właściwe ustanowienie nadmiernie nakazowych wymogów w celu ustalenia, że kryteria są spełnione.

(5) Ocena kryteriów, określonych w art. 3, powinna opierać się na informacjach możliwie jak najbardziej obiektywnych.

(6) Należy uwzględnić inne środki wspólnotowe w zakresie rzadkich chorób.

(7) W celu zapewnienia odpowiedniego przestrzegania przepisów w zakresie wyłączności obrotu na rynku, ustanowionych w art. 8 rozporządzenia (WE) nr 141/2000, konieczne jest ustanowienie definicji pojęć "podobnego produktu leczniczego" i "wyższości klinicznej"; definicje te powinny uwzględniać prace i doświadczenia Komitetu ds. patentowych produktów leczniczych w zakresie oceny istniejących produktów leczniczych, jak również odpowiednie opinie Naukowego Komitetu ds. produktów leczniczych i wyrobów medycznych;

(8) Definicjom powinny nadal towarzyszyć wytyczne przewidziane w art. 8 ust. 5 rozporządzenia (WE) nr 141/2000.

(9) Przepisy te należy regularnie uaktualniać w świetle wiedzy naukowej i technicznej oraz doświadczeń związanych z oznaczaniem i regulacjami dotyczącymi sierocych produktów leczniczych.

(10) Środki przewidziane w niniejszym rozporządzeniu są zgodne z opinią Stałego Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi,

PRZYJMUJE NINIEJSZE ROZPORZĄDZENIE:

Artykuł  1

Cel

Niniejsze rozporządzenie ustanawia czynniki, jakie należy uwzględniać w trakcie wykonywania art. 3 rozporządzenia (WE) nr 141/2000 w sprawie sierocych produktów leczniczych, oraz ustanawia definicje "podobnego produktu leczniczego" i "wyższości klinicznej" do celów wykonania art. 8 wyżej wymienionego rozporządzenia. Przeznaczone jest to celem wspierania potencjalnych sponsorów, Komitetu ds. sierocych produktów leczniczych oraz właściwym władzom w wykładni rozporządzenia (WE) nr 141/2000.

Artykuł  2

Kryteria oznaczania

1. Częstotliwość występowania stanu chorobowego we Wspólnocie

Do celów ustalenia, na mocy art. 3 ust. 1 lit a) akapit pierwszy rozporządzenia (WE) nr 141/2000, że produkt leczniczy jest przeznaczony do diagnozowania, zapobiegania stanu chorobowego zagrażającego życiu lub powodującego chroniczny ubytek zdrowia występuje u nie więcej niż pięciu na 10.000 osób we Wspólnocie, stosuje się następujące specjalne reguły, a wyszczególnioną poniżej dokumentację przedkłada się zgodnie z wytycznymi opracowanymi na mocy art. 5 ust. 3 rozporządzenia (WE) nr 141/2000:

a) dokumentacja zawiera informacje z właściwego źródła potwierdzające, że choroba lub stany, w stosunku do których byłby zastosowany produkt leczniczy, występuje u nie więcej niż pięciu na 10.000 osób we Wspólnocie w momencie składania wniosku o oznaczenie, jeżeli takie dane są dostępne;

b) dane zawierają właściwe szczegóły o stanie, który ma być leczony, oraz uzasadnienie zagrażającego życiu lub chronicznie osłabiającego charakteru tego stanu, poparte naukowymi lub medycznymi odniesieniami/wzmiankami;

c) dokumentacja składana przez sponsora zawiera lub odwołuje się do przeglądu odpowiedniej literatury naukowej, oraz dostarcza informacje z odpowiednich baz danych we Wspólnocie, w przypadku gdy takie bazy są dostępne. W przypadku gdy we Wspólnocie nie istnieją bazy danych, można odwołać się do baz danych dostępnych w państwach trzecich, pod warunkiem że dokona się odpowiednich ekstrapolacji;

d) w przypadku gdy choroba lub stan zostały uwzględnione w ramach innych działań wspólnotowych w sprawie rzadkich chorób, dostarcza się takich informacji. W przypadku chorób lub stanów objętych projektami, ostatecznie wspieranymi finansowo przez Wspólnotę w celu poprawy informacji o rzadkich chorobach, przedstawia się odpowiedni wyciąg z tych informacji, zawierający w szczególności dane o chorobowości lub stan.

2. Potencjalna rentowność inwestycji

Do celów ustalenia, na mocy art. 3 ust. 1 lit. a) akapit drugi rozporządzenia (WE) nr 141/2000, że produkt leczniczy przeznaczony jest do diagnozowania, zapobiegania lub leczenia zagrażającego życiu, poważnie osłabiającego lub poważnego bądź chronicznego stanu we Wspólnocie, oraz że bez zachęt mało prawdopodobne jest, że sprzedaż danego produktu leczniczego we Wspólnocie nie zapewni prawdopodobnie wystarczających dochodów, celem uzasadnienia inwestycji, stosuje się podane niżej szczególne reguły, oraz dostarcza się właściwa dokumentację zgodnie z wytycznymi opracowanymi na podstawie art. 5 ust. 3 rozporządzenia (WE) nr 141/2000:

a) dane zawierają właściwe szczegóły o stanie, który ma być leczony, oraz uzasadnienie zagrażającego życiu lub poważnie osłabiającego bądź poważnego i chronicznego charakteru tego stanu, poparte ekspertyzą naukową lub medyczną;

b) dokumentacja przedkładana przez sponsora zawiera dane o wszystkich kosztach, jakie sponsor poniósł w trakcie opracowywania produktu leczniczego;

c) dostarczona dokumentacja zawiera szczegóły o wszelkich dotacjach, zachętach podatkowych lub innych zwrotach kosztów, jakie uzyskano w obrębie Wspólnoty lub w państwach trzecich;

d) w przypadku gdy dla produktu leczniczego zatwierdzono już jakiekolwiek oznaczenie lub w przypadku gdy produkt leczniczy jest badany pod kątem jednego lub większej liczby oznaczeń, dostarcza się jasnych wyjaśnień i uzasadnienia metody stosowanej w celu rozdzielenia kosztów prac rozwojowych między różne oznaczenia;

e) dostarcza się oświadczenie oraz uzasadnienie wszystkich kosztów prac rozwojowych, jakie sponsor przewiduje ponieść po złożeniu wniosku o oznakowanie;

f) dostarcza się zestawienie i uzasadnienie wszystkich kosztów produkcji i sprzedaży, jakie sponsor poniósł w przeszłości i przewiduje ponieść w ciągu pierwszych 10 lat po zatwierdzeniu produktu leczniczego;

g) oszacowanie i uzasadnienie przewidywanych dochodów ze sprzedaży produktu leczniczego we Wspólnocie w ciągu pierwszych 10 lat po zatwierdzeniu;

h) wszystkie koszty i dochody są określone zgodnie z powszechnie przyjętymi praktykami rachunkowości oraz poświadczone przez księgowego zarejestrowanego we Wspólnocie;

i) dostarczona dokumentacja zawiera informacje o zachorowalności i chorobowości we Wspólnocie stanu chorobowego, na który zastosowany był dany produkt leczniczy, w momencie składania wniosku o oznaczenie.

3. Istnienie innych metod diagnozowania, zapobiegania lub leczenia

Wniosek o oznaczenie produktu leczniczego jako sierocego produktu leczniczego można przedkładać albo zgodnie z ust. 1 lub zgodnie z ust. 2 niniejszego artykułu. Niezależnie od tego, czy wniosek o oznaczenie składa się zgodnie z ustępem 1 czy 2, sponsor musi dodatkowo ustalić, że nie istnieje zadowalająca metoda diagnozowania, zapobiegania lub leczenia danego stanu lub, jeśli taka metoda istnieje, że dany produkt leczniczy zapewni znaczącą korzyść tym, u których występuje ten stan.

Do celów ustalenia, zgodnie z art. 3 ust. 1 lit. b) rozporządzenia (WE) nr 141/2000, że nie istnieje zadowalająca metoda diagnozowania, zapobiegania lub leczenia danego stanu lub, jeśli taka metoda istnieje, że dany produkt leczniczy przyniesie znaczącą korzyść tym, u którzy występuje ten stan, stosuje się następujące zasady:

a) dostarcza się szczegółowych informacji o wszelkich istniejących metodach diagnozowania, zapobiegania lub leczenia danego stanu, które zostały zatwierdzone we Wspólnocie, odnosząc się do literatury naukowej i medycznej lub innych istotnych informacji. Mogą one zawierać dopuszczone produkty lecznicze, wyroby medyczne lub inne metody diagnozowania, zapobiegania lub leczenia, które stosuje się we Wspólnocie;

b) albo uzasadnienie, dlaczego metod określonych w lit. a) nie uznaje się za zadowalające; lub

c) uzasadnienie założenia, że produkt leczniczy, którego oznaczenie jest przedmiotem wniosku, przyniesie znaczącą korzyść tym, u których występuje ten stan.

4. Przepisy ogólne

a) Sponsor składający wniosek o oznaczenie produktu leczniczego jako sierocego produktu leczniczego składa wniosek o takie oznaczenie na dowolnym etapie opracowywania tego produktu leczniczego przed złożeniem wniosku o dopuszczenie do obrotu. Można jednak również składać wniosek o oznaczenie w celu uzyskania nowego wskazania leczniczego dla już zatwierdzonego produktu leczniczego. W takim wypadku posiadacz zezwolenia na wprowadzenie do obrotu składa wniosek o odrębne wprowadzenie do obrotu, które będzie obejmować wyłącznie wskazanie lub wskazania sieroce.

b) Oznaczenie tego samego produktu przeznaczonego do zapobiegania, leczenia lub diagnozowania tej samej choroby lub stanu jako sierocego produktu leczniczego może uzyskać więcej niż jeden sponsor pod warunkiem że w każdym wypadku składa się pełny wniosek o oznaczenie jak przewidziano w wytycznych określonych w art. 5 ust. 3.

c) W przypadku oznaczenia przez Komitet ds. sierocych produktów leczniczych dokonywać się będzie odniesienia do kryteriów do art. 2 ust. 1 lub art. 2 ust. 2 niniejszego rozporządzenia.

Artykuł  3

Definicje

1. Do następujących terminów używanych w niniejszym rozporządzeniu stosuje się definicje w art. 2 rozporządzenia (WE) nr 141/2000:

– "substancja" oznacza substancję używaną w wytwarzaniu produktu leczniczego przeznaczonego dla człowieka, określonego w art. 1 dyrektywy 65/65/EWG.

2. Do celów wykonania art. 3 rozporządzenia (WE) nr 141/2000 w sprawie sierocych produktów leczniczych stosuje się następującą definicję:

– "znacząca korzyść" oznacza zaletę z klinicznego punktu widzenia lub istotny wkład w opiekę nad pacjentem.

3. 2  Do celów stosowania art. 8 rozporządzenia (WE) nr 141/2000 w sprawie sierocych produktów leczniczych stosuje się następujące definicje:

a) skreślono;

b) »podobny produkt leczniczy« oznacza produkt leczniczy zawierający substancję czynną lub substancje czynne podobne do substancji zawartych w zatwierdzonym już sierocym produkcie leczniczym i mający mieć takie samo wskazanie lecznicze;

c) "podobna substancja czynna" oznacza identyczną substancję czynną lub substancję czynną, która ma te same podstawowe cechy struktury molekularnej (ale niekoniecznie wszystkie takie same cechy struktury molekularnej) i taki sam mechanizm działania. Jednakże w przypadku produktów leczniczych terapii zaawansowanej, których podstawowych cech struktury molekularnej nie da się w pełni zdefiniować, podobieństwo między substancjami czynnymi oceniane jest na podstawie właściwości biologicznych i funkcjonalnych.

Do celów stosowania lit. c) powyżej, stosuje się, co następuje:

1. Chemiczne produkty lecznicze

Podstawowe cechy struktury molekularnej są to istotne elementy strukturalne substancji czynnej. Mogą one stanowić całość lub część molekuły. To, czy podstawowe cechy struktury molekularnej dwóch lub większej liczby molekuł są takie same, stwierdza się w drodze porównania ich struktur.

1.1. Za podobne uznaje się izomery, mieszaniny izomerów, kompleksy, estry, etery, sole i pochodne pierwotnej substancji czynnej lub substancję czynną, która różni się od pierwotnej substancji czynnej jedynie ze względu na drobne różnice w strukturze molekularnej, taką jak analog strukturalny.

1.2. Za podobne uznaje się syntetyczne jedno- lub dwuniciowe substancje polinukleotydowe, złożone z dwóch lub większej liczby odrębnych nukleotydów, w których:

- różnica w sekwencji nukleotydów podstawy purynowej i podstawy pirymidynowej lub ich pochodnych jest niewielka. Dlatego też zazwyczaj uznaje się za podobne antysensowe substancje nukleotydowe lub interferujące substancje nukleotydowe, w przypadku których nastąpiło dodanie, zastąpienie lub usunięcie nukleotydu niewpływające znacząco na kinetykę hybrydyzacji do założonego celu,

- w przypadku różnicy w strukturze związanej z modyfikacjami w szkielecie cukrowym rybozy i dezoksyrybozy lub zastąpieniem tego szkieletu analogiem syntetycznym substancje zazwyczaj uznaje się za podobne. Antysensowe substancje nukleotydowe lub interferujące substancje nukleotydowe, w przypadku których zmiany w (deoksy-)rybozie nie wpływają znacząco na kinetykę hybrydyzacji do założonego celu, zazwyczaj uznaje się za podobne.

2. Biologiczne produkty lecznicze (inne niż produkty lecznicze terapii zaawansowanej)

Podstawowe cechy struktury molekularnej są to elementy strukturalne substancji czynnej, które są istotne dla właściwości funkcjonalnych tej substancji. Na podstawowe cechy struktury molekularnej może składać się cząsteczka terapeutyczna lub cząsteczka terapeutyczna w połączeniu z dodatkowym(i) elementem(-ami) strukturalnym(i) znacząco wpływającym(i) na funkcjonalne właściwości substancji czynnej.

Takie dodatkowe elementy strukturalne mogą być skoniugowane, stopione lub połączone w inny sposób z cząsteczką terapeutyczną lub mogą stanowić rozszerzenie szkieletu białkowego cząsteczki terapeutycznej o dodatkowe aminokwasy. Substancje o elementach strukturalnych, w przypadku których zastosowano podobne metody modyfikacji lub technologię koniugacji, zazwyczaj uznaje się za podobne substancje.

Biologiczne substancje czynne, które różnią się od pierwotnej substancji biologicznej jedynie ze względu na drobne różnice w strukturze molekularnej uznaje się za podobne substancje.

2.1. Substancje białkopodobne:

Jeżeli różnica w strukturze między substancjami wynika ze zdarzeń potranslacyjnych (np. odmienne wzorce glikozylacji), substancje takie zazwyczaj uznaje się za podobne. W wyjątkowych przypadkach w wyniku niektórych modyfikacji potranslacyjnych mogą jednak powstawać substancje niepodobne, jeżeli modyfikacje te wpływają w znaczący sposób na właściwości funkcjonalne substancji.

Jeżeli różnica w sekwencji aminokwasów nie jest znaczna, substancje zazwyczaj uznaje się za podobne. W związku z tym dwie farmakologicznie pokrewne substancje białkowe z tej samej grupy (na przykład różniące się pod względem np. N-końcowej metioniny, naturalnie wyizolowanych białek w przeciwieństwie do białek pochodzących z rDNA lub innych drobnych różnic) zazwyczaj uznaje się za podobne. W wyniku dodania elementu strukturalnego mogą jednak powstawać substancje uznane za niepodobne, jeżeli taka zmiana wpływa na właściwości funkcjonalne substancji.

Przeciwciała monoklonalne wiążące się z tą samą docelową determinantą antygenową zazwyczaj uznaje się za podobne. Dwa koniugaty lub białka fuzyjne przeciwciał monoklonalnych mogą jednak zostać uznane za niepodobne, jeżeli sekwencje regionu określającego komplementarność (CDR) przeciwciała albo dodatkowy element strukturalny skoniugowanego przeciwciała monoklonalnego są różne.

2.2. Substancje polisacharydowe

Jeżeli substancje mają identyczne powtarzające się jednostki sacharydowe, nawet jeśli liczba jednostek jest różna, zazwyczaj są one uznawane za podobne.

Skoniugowaną szczepionkę polisacharydową w porównaniu z nieskoniugowaną szczepionką polisacharydową zawierającą ten sam antygen uznaje się za niepodobną.

3. Produkty lecznicze terapii zaawansowanej (ATMP)

3.1. ATMP oparte na komórkach Dwa powiązane produkty lecznicze oparte na komórkach nie są podobne, jeżeli:

- w materiałach wyjściowych lub w końcowym składzie produktu występują różnice mające znaczący wpływ na właściwości biologiczne lub aktywność biologiczną istotne dla zamierzonego efektu terapeutycznego lub bezpieczeństwa produktu. Inne źródło materiałów wyjściowych (np. w przypadku autologicznych ATMP) nie jest wystarczającą podstawą, aby uznać, że dwa produkty są niepodobne, lub

- w technologii produkcji występują różnice mające znaczący wpływ na właściwości biologiczne lub aktywność biologiczną istotne dla zamierzonego efektu terapeutycznego lub bezpieczeństwa produktu.

3.2. Produkty lecznicze terapii genowej Dwóch produktów leczniczych terapii genowej nie uznaje się za podobne, jeżeli występują między nimi różnice w sekwencji terapeutycznej, wektorze wirusowym, systemie transferu, sekwencjach regulacyjnych lub technologii produkcji, które znacząco wpływają na właściwości biologiczne lub aktywność biologiczną istotne dla zamierzonego skutku terapeutycznego lub bezpieczeństwa produktu.

Różnice w sekwencji terapeutycznej nie mające znaczącego wpływu na zamierzony efekt terapeutyczny nie są wystarczającą podstawą, aby uznać, że dwa produkty lecznicze terapii genowej są niepodobne.

3.3. Genetycznie zmodyfikowane komórki Zastosowanie mają zasady określone w pkt 3.1 i 3.2.

4. Produkty radiofarmaceutyczne

Ta sama radiofarmaceutyczna substancja czynna lub radiofarmaceutyczna substancja czynna różniąca się od pierwotnej substancji radionuklidem, ligandem, miejscem etykietowania lub mechanizmem wiązania molekułowo-radionuklidowego, łączącego molekułę i radionuklid, są uznawane za podobne substancje, pod warunkiem że mają ten sam mechanizm działania.

d) "wyższość kliniczna" oznacza, że produkt jest przedstawiany celem zapewnienia znaczących korzyści leczniczych lub diagnostycznych względem zatwierdzonego sierocego produktu leczniczego na jeden lub więcej następujących sposobów:

1) większa skuteczność niż zatwierdzonego sierocego produktu leczniczego (oceniana według skutku w klinicznie istotnym punkcie końcowym, w ramach odpowiednich i właściwie kontrolowanych testów klinicznych). Ogółem, stanowiłoby to tego samego rodzaju dowody, jakich wymaga poparcie twierdzenia o porównywalnej skuteczności dwóch różnych produktów leczniczych. Na ogół niezbędne są bezpośrednie porównawcze testy kliniczne, jednakże można stosować porównania oparte na innych punktach końcowych, włącznie z możliwością wykorzystania zastępczych punktów końcowych. W każdym przypadku należy uzasadnić podejście metodologiczne;

lub

2) większe bezpieczeństwo w znacznej części docelowej populacji lub docelowych populacjach. W niektórych przypadkach niezbędne będą bezpośrednie porównawcze testy kliniczne;

lub

3) w wyjątkowych przypadkach, w przypadku gdy nie wykazano ani większego bezpieczeństwa, ani większej skuteczności, ukazanie, że produkt leczniczy w inny sposób wnosi istotny wkład w diagnozowanie lub opiekę nad pacjentem.

Artykuł  4

Wejście w życie

Niniejsze rozporządzenie wchodzi w życie następnego dnia po jego przyjęciu przez Komisję i stosuje się od tego samego dnia.

Niniejsze rozporządzenie wiąże w całości i jest bezpośrednio stosowane we wszystkich Państwach Członkowskich.

Sporządzono w Brukseli, dnia 27 kwietnia 2000 r.

	W imieniu Komisji
	Erkki LIIKANEN
	Członek Komisji

1 Dz.U. L 18 z 22.1.2000, str. 1.

2 Art. 3 ust. 3 zmieniony przez art. 1 rozporządzenia nr (UE) 2018/781 z dnia 29 maja 2018 r. (Dz.U.UE.L.2018.132.1) zmieniającego nin. rozporządzenie z dniem 19 czerwca 2018 r.

• Identyfikator: Dz.U.UE.L.2000.103.5
• Rodzaj: Rozporządzenie
• Tytuł: Rozporządzenie 847/2000 ustanawiające przepisy w celu spełnienia kryteriów oznaczania produktów leczniczych jako sierocych produktów leczniczych oraz definicje pojęć "podobnego produktu leczniczego" i "wyższości klinicznej"
• Data aktu: 27/04/2000
• Data ogłoszenia: 28/04/2000
• Data wejścia w życie: 01/05/2004, 28/04/2000